Insulina determir (2) de "Hyperlipid"

Enlace a la primera parte

Versión original: http://high-fat-nutrition.blogspot.com.ar/2015/03/insulin-detemir-2.html


Insulina determir (2)

La Morfina es un opioide analgésico relativamente raro. Tiene una compleja estructura anillada con dos bastante grupos hidróxidos bastante prominentes que resultan más hidrófilos y significativamente menos solubles en lípidos que muchos de sus relativos. Si vos le das bolus a un paciente con Morfina IV existe un retraso en el pasaje que cruza la barrera sanguínea debido a esta relativamente pobre solubilidad en lípidos. El momento del pico está significativamente atrasado (alrededor de 15 minutos) hacia cualquier sitio porque la concentración del cerebro retrasa la dirección tras el rápido cambio en la concentración plasmática. El cerebro nunca "ve" el pico de la concentración plasmática debido a este retraso.

Ahora, si vos hervís algo de Morfina en ácido acético vos podés formar enlaces éster juntando acetato a esos dos radicales hidróxidos para resultar en diacetilmorfina, más conocida como diamorfina o Heroína. Ocultando a los radicales hidróxidos notablemente se incrementa la solubilidad de los lípidos de la droga y también así la concentración del cerebro sigue rápidamente la concentración plasmática. En general, los agentes solubles en lípidos cruzan la barrera sanguínea del cerebro relativamente más rápido que los agentes más solubles en agua. El pico de la concentración plasmática dará un inicio veloz al pico de la concentración cerebral, que parece estar asociado con efectos raramente vistos con la morfina per se. Dando lugar al acentuando el potencial recreacional. Todo esto es anestesia famacológica básica con fragmentos de observación de trenes añadidos.

La insulina determir fue desarrollada lograr una insulina con una glucemia muy llana controlando el efecto de usar una insulina basal. En Novo Nordisk la gente inteligente eliminó la terminal Treonina de la cadena B y unida a la cadena media de ácidos grasos a la ahora terminal Lisina en la posición B29. La relativamente buena cadena de 14 carbonos de grasa saturada, ácido mirístico, resiste la molécula de insulina y eficientemente se combina con los ácidos grasos en el centro de unión de la albúmina. Lo hace muy rápidamente y mantiene la insulina confinada e inefectiva. Terminadas las horas que siguen existe una lenta disociación entre la insulina y la albúmina que deja un superficial ratio dosis-efecto para el control de la glucosa. Ideal para una insulina basal.

Existe una sugerencia de que este monitoreo de la insulina podría facilitar el transporte hacia el cerebro, una suerte de ajuste heroína-insulina. La idea es que el ácido mirístico podría facilitar el transporte de la insulina hacia el cerebro, lo que implicaría una masiva supresión del apetito y una subsecuente pérdida de peso. Asumiendo que sos un verdadero creyente del efecto anorexígeno de la insulina. Que, tristemente, yo no soy.

Años atrás, cuando la insulina determir fue la primera parada como la prueba viviente del efecto anorexígeno central de la insulina, buqué su estructura y pensé, como vos hacés, que los ácidos grasos libres en general tienen un acceso muy limitado al cerebro. La insulina no es morfina y el ácido mirístico no es ácido acético. Esa grande, larga cadena lateral de determir está directamente vinculada a la suerte de ácidos grasos libres que están específicamente excluídos del cerebro. Mi predicción propia sería que la insulina determir tendría un significativo efecto REDUCIDO dentro del cerebro.

Resulta ser que, al menos en algunos laboratorios, mi idea era ligeramente correcta. Pero mi idea era limitada comparada al efecto actual. La insulina determir no solo falla al cruzar la barrera sanguínea del cerebro sino que también bloquea la habilidad de la insulina común del ser humano de pasar desde en plasma al cerebro. Existe probablemente un transportador de insulina que es obstruida por una molécula de insulina con la fila de ácidos grasos del determir resistiendo. Este artículo académico dice todo:

La Insulina Detemir No es Transportada a través de la Barrera Sanguínea-Cerebreal

Francas palabras ahí.

Si vamos a los laboratorio con una actitud en vida que encuentro comprensible podemos ver claramente que las dosis fisiológicas, dentro del cerebro, aumentan la absorción de lípidos en los adipocitos, mejora la sensibilidad del adipocito a la insulina, se incrementa la lipogénesis y aumenta la ganancia de grasa. Extendidamente a través del sistema nervioso simpático. No puedo entender como alguien podría estar sorprendido de esto. Casi como por qué alguien esperaría que la insulina central hiciera lo opuesto a lo que la insulina periférica hace a una concentración comparable está más allá de mí. Disfruté este artículo:

La acción de la insulina central regula la glucosa periférica y el metabolismo de la grasa en ratones

"Además, el tratamiento crónico intra cerebro ventricular mediante la insulina de control en ratones incrementó la masa grasa, el tamaño de las células grasas, y la expresión del tejido adiposo lipoproteínas lipasa, indicando que la acción de la insulina en el sistema nervioso central promueve la lipogénesis. Estos estudios demuestran que la acción central de la insulina juega un rol importante al regular la masa WAT y el metabolismo de la glucosa vía activación hepática STAT3."

¿Cómo debe ser deletreado claramente? Este también es divertido:

La insulina cerebral controla la lipólisis y la lipogénesis del tejido adiposo 

"Acá, vemos que la insulina en infusión dentro del hipotálamo mediobasal (HMB) de ratas Sprague Dawley (raza de ratas) incrementan la expresión de la proteína de lipogénesis WAT, inactiva la hormona-sensible a la lipasa (Hsl), y suprime la lipólisis. En cambio, ratas con falta de receptor neuronal de insulina exhiben descontroladas lipolísis y merma en la novo-lipogénesis en WAT."

Si seguís mirando podés encontrar artículos de Oz y Cincinatti que muestran que la insulina determir SÍ cruza la barrera sanguínea del cerebro y SÍ suprime la ingesta de alimento, lejos mejor que la insulina central lo hace. En sus propios laboratorios, claro.

Pero no puedo olvidar que si transportás a un investigador fuera del Departamento de Psiquiatría de Cincinatti y la sitúas en un laboratorio de insulina industrial ella no puede obtener algún efecto de la insulina determir infusa en el cerebro o de la insulina neutral para ese asunto. Novo Nordisk no puede demostrar sus maravillosos efectos de la insulina, siquiera con su propia especial insulina, en su propio laboratorio. Todos sabemos que la actitud de muchos de la investigación de la obesidad no es particularmente efectiva al producir resultados que funcionen. ¡Cómo consiguen los resultados derivados de sus ideas en sus laboratorios es lo que me facina! Vos no podrías arruinar algo contra tu intuición. Quizás en otro post.

Volviendo al mundo real tenemos esto:

La insulina determir resulta en menos ganancia de peso que la insulina NPH cuando es usada en terapia basal-bolus para diabetes mellitus tipo 2, y esta ventaja incrementa con el índice de masa corporal de partida.

La insulina determir produce una pequeña pérdida de peso en obesos mórbidos, esos con BMI>35 KG/m2. ¿Por qué? Porque bloquea la entrada al cerebro de crónicos (y marcados) elevados niveles de insulina muy comunes en obesos mórbidos. Tiene limitado o cero efecto dentro del cerebro en derecho propio. El cerebro simplemente pierde conocimiento de la sistémica y patológica insulina elevada. Si la insulina plasmática es lo suficientemente alta esta repentina pérdida de acceso hacia el cerebro puede resultar en una merma en cerebro conducidos, mediados neurológicamente, forzada acumulación de lípidos en adipocitos, es decir, un poco de pérdida de peso.

En ausencia de una marcada hiper-insulinemia, en menos obesos diabéticos tipo 2, la insulina determir provoca aumento de peso porque existe menos insulina plasmática tónica elevada para la central absorción obstruida a neutralizar. No hay efecto de pérdida de peso, aunque ganar es indudablemente directo.

La insulina determir es el mejor indicador que he visto de que el central rol de concentraciones fisiológicas de la insulina dentro del cerebro es aumentar la acumulación de grasa. Esto tiene sentido para mí.

No preguntaré a un psiquiatra a desarrollar un protocolo de anestesia. ¡O un protocolo de pérdida de peso!

Peter

Fuente: http://high-fat-nutrition.blogspot.com.ar/

Insulina determir (1) de "Hyperlipid"

Insulina determir (1)

Dentro de la investigación sobre la obesidad hay un sistema de creencias determinado que asegura que la acción central de la insulina es limitar el apetito. Obviamente no todos aceptan esto. Me gustaría hacer una salvaje especulación (cualquier parecido con la vida real es puramente accidental) sobre este artículo académico:

Evaluación de la ausencia del efecto anorexégenico de la insulina intra cerebro ventricular en ratas 

El artículo es muy interesante, parte por en lo que fallaron al reproducir pero más que nada por las afiliaciones de los autores.

Lo primero a decir es que, si trabajás en una industria farmacéutica, querés medicamentos que funcionen. Comprometido. No es bueno arruinar tus resultados cuando trabajas en la investigación y el desarrollo de una farmacéutica porque detectarán tu error moral tan pronto como alguno trate de usar tu medicamento. Que está garantizado que pasará. El medicamento TIENE que funcionar. La industria no tiene margen de error. Vos tendrás que mentir, evadir, opacar, desordenar archivos de computadora y manipular información para ocultar serios efectos adversos de tu funcional y patentado medicamento, pero no querrías hacer esto por una molécula que es inefectiva en primer lugar. Las estatinas son muy, pero muy efectivas. Para bajar el colesterol. El margen de error implica saber si hace algún bien a alguna persona y qué múltiples efectos adversos pueden generar los medicamentos.

Así que tengo respeto por la integridad, dentro de límites ciertamente definidos, de un equipo de investigación y desarrollo de una farmacéutica. Los directores y el grupo de relaciones públicas son totalmente otro asunto. Piensa Dilbert 

Veamos a los autores del artículo:

Son tres. Jessen es el primer autor, así que probablemente hizo la mayor parte del trabajo y escribió mucho en el artículo. Ella trabaja en el departamento de farmacología de insulina en Novo Nordisk, el laboratorio que hace la insulina determir. Bouman, que también trabaja para Novo Nordisk, es el último autor por lo que probablemente está en la sección de Jessen. La insulina determir es interesante porque es la única insulina que alguna vez produjo pérdida de peso en algún grupo de pacientes. Bueno, esto está limitado a obesos mórbidos (IMC>40) con diabetes tipo dos y la pérdida de peso es muy pequeña. Pero sucede. Bastante sorprendente y muy diferente a cualquier otra insulina del mercado ya que éstas son responsables de causar aumento de peso. Por esta razón sospecho que el proyecto de Novo Nordisk fue encontrar cómo y por qué ocurría este extraño efecto.

Jessen y Bouman empezarán con generosas (en estándares académicos) financiaciones, porque la industria farmacéutica trabajará con la potencialmente satisfactoria idea de una forma ciertamente más motivada que el departamento académico. Ni el autor tiene rastro de haber publicado el central efecto anorexígeno de la insulina exógena. Su trabajo es obtener confiables y respetables resultados sobre cómo la insulina determir es especial. En este proyecto fallaron al concluir con algún tipo de efecto anorexígeno de la insulina determir, o de cualquier otra insulina en el cerebro. "Mucho problemo." 

Clegg es el autor del medio y trabaja en el Departamento de Psiquiatría, en la Universidad de Cincinnati. Ella tiene un vasto número de publicaciones cuyo distintivo es el exitoso efecto anorexígeno de la insulina cuando es administrada directamente al cerebro. En al menos uno de esos estudios ella es la autora líder.

Jessen publicó con Clegg allá por el 200 en un sujeto no dependiente de la insulina, presuntamente antes de que Jessen se mudara a trabajar para Novo Nordisk. Se conocen desde antes y habían trabajado juntos. 

Tengo la imagen de dos farmacéuticos industriales empezando a investigar los efectos del sistema nervioso central de su bastante prometedor medicamento sistémico, la insulina determir, comparado con la común y más obesogénica insulina neutral. Ellos esperaban totalmente que la insulina central fuese anorexígeno porque ellos han leído todo de los artículos. Ese es su primer trabajo. Ellos esperaban que la insulina determir fuese extra efectiva. El la primera racha de los experimentos usando administración intra cerebral fallaron en conseguir algún efecto, en cualquier tipo de insulina, en la ingesta de comida. Ninguno. 

Esto es grande. Y malo. TODOS en la investigación de la obesidad SABEN que la insulina, dentro del cerebro, suprime el apetito (exceptuando las pocas personas que piensan que esta idea es una boludez, por supuesto, siempre hay algunas pocas personas que piensan lógicamente).

Jessen y Bouman probablemente piensan que han cometido un error en algún momento a lo largo del camino. Ellos saben que Clegg puede, por lo menos en la academia, repartir resultados que muestran supresión del apetito en ratas siguiendo la centralmente administrada insulina. Ellos pueden contactarla desde Cincinatti (ciudad en Ohio) para eliminar sus problemas.

En una dura situación, motivada en finanzas, ella no lo puede hacer. De la sinopsis del estudio:

"Aunque variamos la raza de la rata, las estereotácticas coordenadas, formulaciones de insulina y el vehículo, la dosis, el volumen y el tiempo de la inyección, el anorexígeno efecto de la insulina intra cerebro ventricular no pudo ser replicado.

Me parece que hay diferencias entre la academia y la industria. Es la diferencia entre sostener un sentimiento religioso en el efecto anorexígeno central de la insulina y buscar un efecto que sugeriría un comercializable medicamento que funcionaría para ayudar a la pérdida de peso. Llamaré al segundo "El Mundo Real".

¿Tiempo de descartar la idea de la insulina a nivel central es un agente anorexígeno? Gloria a los investigadores por publicar.

Peter.

Fuente: http://high-fat-nutrition.blogspot.com.ar/2015/03/insulin-detemir-1.html

PD: Lean esto